Immunomoduloivat hoidot eli taudin kulkua muuntavat hoidot
Pitkäaikaislääkityksenä voidaan käyttää immunomoduloivia lääkkeitä, jotka vähentävät tulehdusaktiivisuutta keskushermostossa. Tulehdusaktiivisuuden heikkeneminen vähentävää puolestaan pahenemisvaiheita sekä hidastaa taudin etenemistä ja toimintakyvyn heikkenemistä. Tällaisia immunomoduloivia, markkinoilla olevia lääkkeitä ovat beetainterferonit 1a ja 1b sekä glatirameeriasetaatti ja natalitsumabi. Miten ne sitten toimivat?
Taudin varhaisin vaihe
Uudet tutkimustulokset ovat tuoneet lisätietoa MS-taudin kaikkein varhaisimmasta vaiheesta, tapahtumista ensimmäisen oirejakson ympärillä. Jo ennen ensimmäistä MS-tautiin sopivaa kliinistä oiretta aivoissa on tapahtunut aktiivia tulehdusta MS-taudille tyypillisissä pesäkkeissä, mikä ei kuitenkaan ole aiheuttanut oireita, tai oirekuva on ollut niin lievä, ettei siihen ole kiinnitetty huomiota. Tästä on todisteena ensimmäisen oirejakson jälkeen otetut aivojen MRI-kuvat, joissa nähdään tavallisesti useita tulehdusmuutoksia eri puolilla aivoja, vaikka oire olisikin yksittäinen eli lähtöisin vain yhdeltä aivoalueelta. MS-tauti on siis ehtinyt vaikuttaa aivoissa jo pidempään ensimmäisen oireen ilmaantuessa. Aiemmin tekstissä tätä kuvattiin ns. jäävuori-ilmiönä.
Aksonivaurio
Myös aksoni- eli hermohaarakevaurioita on osoitettu tapahtuvan jo aivan taudin alkuvaiheessa jopa potilailla, joilla on ollut vasta yksi MS-taudin oirejakso. Löydös on ollut yllättävä, koska perinteisesti katsottiin aksonivaurioita syntyvän vasta pidemmälle ehtineessä taudissa. Aksonivauriot ovat ainakin osin peruuttamattomia ja voivat johtaa pysyviin keskushermostovaurioihin ja etenevään vajaakuntoisuuteen. Koska aksonivaurioalueet näyttävät liittyvän tulehdusmuutosalueisiin, tulehduksellisen prosessin varhaisella hoidolla tai jopa uusien muutosten ehkäisyllä voidaan estää paitsi myeliini-, myös aksonivaurioita ja näin pystytään luultavasti muuttamaan MS-taudin pitkäaikaisennustetta. Interferonihoidolla pystytään vaikuttamaan parhaiten nimenomaan MS-taudin varhaisvaiheessa, koska kyseessä on elimistön omia, epänormaaleja tulehdusmekanismeja hillitsevä hoito.
Vaikutusmekanismit - tulehdusreaktion vähentäminen
Beetainterferonit ja glatirameeriasetaatti kuuluvat sytokiineihin, jotka ovat tulehduksen välittäjäaineita. Sekä beetainterferoneiden että glatirameeriasetaatin on todettu hillitsevän keskushermoston alueella epänormaalia tulehduksellista aktiivisuutta, joka vahingoittaa omia soluja. Beetainterferonit vähentävät immuunisolujen pääsyä keskushermostoon eli palauttavat veri-aivoesteen normaalin läpäisemättömäksi, jolloin tulehdussolut eivät pääse aivoihin. Lisäksi ne vähentävät epänormaalia tulehdusta edistävien solujen ja välittäjäaineiden tuotantoa. Glatirameeriasetaatti vähentää puolestaan tulehdussolujen lisääntymistä ja aktivaatiota sekä lisää immuunireaktiota rauhoittavien solujen määrää, nämä puolestaan tuottavat tulehdusta hillitseviä sytokiinejä. Natalitsumabi vaikuttaa puolestaan tulehdusta välittävien adheesiomolekyylien toimintaa estämällä.
Tulehduksellinen aktiivisuus on taudin alkuvaiheessa suurimmillaan ja vähenee vuosien myötä, jolloin nähdään enemmän pysyväisluonteisia muutoksia. Tämän vuoksi immunomoduloiva hoito pitäisi aloittaa mahdollisimman varhaisessa vaiheessa parhaan tehon saamiseksi, koska nimensä mukaisesti nämä hoidot tehoavat ensisijaisesti tulehdusmekanismeihin.
Hoidon aloituksen kriteerit
Uusin Käypä hoito –suositus suosittaa varhaista hoidon aloittamista beetainterferonilla tai glatirameeriasetaatilla, kun MS-taudin diagnoosi voidaan asettaa uusien McDonaldin kriteereiden perusteella. Tämä tarkoittaa, että beetainterferoni- tai glatirameeriasetaattihoito voidaan aloittaa, jos ensimmäisen kliinisen oirejakson jälkeen tauti varmistuu myöhemmän magneettikuvauksen avulla.
Käypä hoito –suosituksen mukaan MS-taudin varhaisvaiheessa KEO:n (kliinisesti eriytynyt oireyhtymä) jälkeen beetainterferoni-hoito aloitetaan, kun tauti varmistuu McDonaldin uusittujen kriteerien mukaisesti.
Aaltomaisen MS-taudin ensisijaiseksi lääkehoidoksi suositellaan beetainterferonia tai glatirameeriasetaattia. Hoidon aloittamiseen riittää, jos aktiivisuus osoitetaan kliinisellä oirejaksolla tai magneettikuvaus-löydöksellä.
Aktiivisen aaltomaisen (tiheästi relapsoivan) MS-taudin toissijaiseksi lääkehoidoksi, mikäli beetainterferoni tai glatirameeriasetaatti osoittautuvat tehottomiksi, suositellaan natalitsumabia. Kun tilanne on rauhoittunut, voidaan kokeilla uudelleen beetainterferoni- tai glatirameeriasetaattihoitoa 3 kuukauden tauon jälkeen. Immunosuppressiivinen hoito aloitetaan vaikeissa MS-taudin muodoissa. Immunosuppressiivisena hoitona on Suomessa käytössä mitoksantroni ja atsatiopriini.
Hoito käytännössä
Interferoni- tai glatirameeriasetaattihoito pitäisi pyrkiä aloittamaan mahdollisimman varhaisessa MS-taudin vaiheessa parhaan tehon saamiseksi. Nykylinjana onkin tehdä kaikki MS-tautiin liittyvät tutkimukset jo ensimmäisen oirejakson jälkeen. Mikäli MRI-kuvaus ja selkäydinnestenäyte puhuvat MS-taudin puolesta, voidaan joko jäädä odottamaan toista oirejaksoa tai suorittaa uusi MRI-kuvaus muutamien kuukausien - vuoden päästä uuden tulehdusaktiivisuuden toteamiseksi. Mikäli tällöin ei uusia taudin merkkejä todeta, jäädään seurantalinjalle. Hoitolinjan valinnasta keskustellaan luonnollisesti myös potilaan kanssa.
Beetainterferonihoito toteutetaan joko pistoksina ihon alle tai lihakseen. Ihon alle annosteltavat beetainterferonit pistetään joko joka toinen päivä tai kolme kertaa viikossa ja lihakseen annosteltava pistetään kerran viikossa. Glatirameeriasetaatti pistetään ihon alle joka päivä. Pistosopetuksen antaa hoitopaikan sairaanhoitaja. Hoitoja jatketaan niin kauan kuin lääkäri ja/tai potilas katsoo hoidosta olevan hyötyä.
Neutraloivat vasta-aineet
Kuten mille tahansa ihon alle tai lihakseen pistettävälle proteiinille, myös beetainterferoneille ja glatirameeriasetaatille voi muodostua vasta-aineita. Näitä kutsutaan nimellä neutraloivat vasta-aineet eli NAB (Neutralising AntiBodies). ”Neutraloiva” tarkoittaa, että vasta-aineet voivat heikentää lääkkeiden hoitotehoa estämällä niiden toimintaa.
Neutraloivia vasta-aineita kehittyy ensimmäisten kahden vuoden aikana osalle beetainterferoneja käyttävistä potilaista, suurella osalla potilaista vasta-aineet tosin myös häviävät seuranta-aikana. Yhteys pahenemisvaiheiden määrän ja neutraloivien vasta-aineiden välillä ei ole vielä täysin selvä, uusimmat tutkimukset puhuvat sen puolesta, että muut syyt kuin neutraloivat vasta-aineet ovat luultavasti syynä pahenemisvaiheiden lisääntymiseen.
Lokakuussa 2009 päivitetyn Käypä hoito-suosituksen mukaan beetainterferonin aloittaneilta potilailta määritetään hoidon biologiseen aktiivisuuteen vaikuttavat neutraloivat vasta-aineet mittaamalla elimistössä syntyvän MxA-proteiinin induktio 12 ja 24 kk kuluttua hoidon aloituksesta. Mittauksen ajankohta on tärkeä, se pitää aina tehdä interferonipistosta seuraavana päivänä.
MxA-proteiinin induktion määrityksen arvioinnissa käytetään asteikkoa hyvä – heikko – puuttuva. Jos MxA-proteiinin tuotanto on heikko, lääkitystä jatketaan, ja MxA-vastetta seurataan, kunnes vaste on hyvä tai puuttuu toistuvissa määrityksissä. Jos MxA-proteiinituotanto puuttuu ja tämä löydös varmistettu vielä uusintamäärityksessä 3-6 kk kuluttua, hoito beetainterferonilla lopetetaan.
Haittavaikutukset
Beetainterferonihoidosta voi aiheutua hoidon ensi kuukausina yleisimmin pistoskohdan reaktioita ja flunssan kaltaisia oireita. Näitä voi lieventää ottamalla tulehduskipulääkkeen ennen pistosta, oireet lievittyvät myös itsekseen ajan myötä. Muina haittoina voi esiintyä valkosolujen vähenemää, maksan toimintahäiriöitä, sydämen tykytystä, pahoinvointia, hengenahdistusta, verenpaineen nousua ja kuukautishäiriöitä, nämä ovat tosin harvinaisempia. Valkosolujen määrää ja maksan toimintakokeita seurataan säännöllisin verikokein hoidon aikana, alkuvaiheessa useammin.
Glatirameeriasetaattihoito voi aiheuttaa yleisesti pistoskohdan reaktioita sekä flunssan kaltaisia oireita, selkä- ja pääkipua, ahdistuneisuutta, masennusta, pyörrytystä, verenpaineen nousua, ihottumaa, hikoilua, pahoinvointia, voimattomuutta ja suolentoiminnan muutoksia. Lisäksi välittömästi glatirameeriasetaattipistoksen jälkeen voi tulla reaktio, jolloin ilmenee rintakipua, punoitusta, hengenahdistusta ja sydämen tykytystä. Tämä reaktio voi ilmetä muutamia minuutteja glatirameeriasetaattipistoksen jälkeen.
Muilla MS-taudin hoidoilla haittoja esiintyy myös. Natalitsumabin käyttöön liittyy riski sairastua progressiiviseen multifokaaliseen leukoenkefalopatiaan (etenevä monipesäkkeinen aivojen valkoaineensairaus), minkä vuoksi sen käyttöä on rajattu vaikeimpiin tapauksiin. Myös neutraloivia vasta-aineita ja allergisia reaktioita on todettu natalitsumabin käyttöön liittyen. Immunosuppressiivisilla hoidoilla, mitoksantronilla ja atsatiopriinillä käyttöä rajoittaa myös niiden haittavaikutukset. Mitoksantroni on sydäntoksinen sekä saattaa lisätä pahanlaatuisten verisairauksien riskiä. Atsatiopriini puolestaan saattaa aiheuttaa verenkuvamuutoksia ja maksa-arvojen nousua.
